/ Клиническая фармакология. Методичка с задачами (+теория, таблицы) / методичкаВЗ. Лекарственное растение ускоряющее биотрансформацию лс путем индукции cyp3a4

Биотрансформация лекарственных средств.

Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются пол.ярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм веществами.

Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические и синтетические. Несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и, следовательно, легче выводится из организма.

Все лекарственные средства, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы - с высоким и с низким печеночным клиренсом. Для лекарственных веществ первой группы характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из крови.

Способность печени метаболизировать эти препараты зависит от скорости кровотока. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит не от скорости кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать высокой (дифенин, хинидин, толбутамид) или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол).

Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками зависит прежде всего от скорости их связывания с белками, а не от скорости кровотока в печени.

На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют возраст, пол, окружающая среда, характер питания, заболевания и т.д.

Печень является основным органом метаболизма лекарственных веществ, поэтому любое ее патологическое состояние отражается на фармакокинетике препаратов. При циррозах печени нарушается не только функция гепатоцитов, но и ее кровообращение. При этом особенно изменяется фармакокинетика и биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом Увеличение биодоступности лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом при пероральном применении больными циррозом печени объясняется, с одной стороны, снижением метаболизма, с другой - наличием портокавальных анастомозов, по которым препарат поступает в системное кровообращение, минуя печень. Метаболизм препаратов с высоким печеночным клиренсом, введенных внутривенно, снижен у больных циррозом печени, однако степень такого снижения очень различна. Колебание этого параметра зависит скорее всего от способности гепатоцитов метаболизировать лекарственные средства в зависимости от характера кровотока в печени. Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом, таких как теофиллин и диазепам, также изменяется при циррозе. В тяжелых случаях, когда снижается концентрация альбумина в крови, перестраивается метаболизм кислых препаратов, активно связывающихся с белками (например, фенитоина и толбутамида), поскольку возрастает концентрация свободной фракции препаратов. В целом при заболеваниях печени клиренс лекарственных средств обычно уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения кровотока в печени и экстракции их гепатоцитами, а также увеличения объема распределения препарата. В свою очередь, уменьшение экстракции лекарств гепатоцитами обусловлено снижать активность микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм, активирующих, подавляющих и даже разрушающих цигохром Р450. К числу последних относятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, эралдин и т.д. Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени, по-видимому, с участием НАДФ.Н2-цитохром Р450редуктазы, цитохрома Р420, N- и 0-деметилаз микросом, ионов Mg2+,Са2+, Мп2+. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментов печени участвует глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Индукторы усиливают не только метаболизм лекарственных веществ в печени, но и их выведение с желчью. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними лекарственных препаратов, но и самих индукторов.

Немикросомальная биотрансформация.

Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных веществ, они все же играют важную роль в метаболизме. Все виды конъюгации, исключая глюкуронидную, восстановления и гидролиза лекарственных препаратов, катализируются немикросомальными ферментами. Такие реакции вносят вклад в биотрансформацию ряда распространенных лекарственных средств, в том числе ацетилсалициловой кислоты и сульфаниламидов. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и других тканях.

При пероральном применении лекарственные вещества, всасывающиеся слизистой оболочкой кишечника, поступают сначала в портальную систему, а лишь затем в системный кровоток. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника (почти все известные синтетические и несинтетические реакции). Например, изадрин подвергается конъюгации с сульфатами, гидралазин - ацетилированию. Некоторые лекарственные вещества метаболизируются неспецифическими ферментами (пенициллины, аминазы) или бактериями кишечника (метотрексат, леводопа), что может иметь большое практическое значение. Так, у некоторых больных абсорбция аминазина снижена до минимума вследствие значительного его метаболизма в кишечнике. Необходимо все же подчеркнуть, что основные процессы биотрансформации происходят в печени.

Метаболизм лекарственных веществ до попадания в системный кровоток при прохождении через стенку желудочно-кишечного тракта и печень называют "эффектом первого прохождения". Степень метаболизма лекарственных средств при первом прохождении определяется метаболической емкостью ферментов для данного препарата, скоростью метаболических реакций и абсорбции. Если лекарственное вещество применяют перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма его значительны, то большая часть препарата биотрансформируется, за счет чего снижается его биодоступность. С увеличением дозы лекарственного средств ферментативные системы, участвующие в метаболизме первого прохождения, могут насыщаться, и биодоступность препарата увеличивается.

Выведение лекарственных веществ из организма.

Различают несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма. К основным относят выведение с калом и мочой, меньшее значение имеет выведение с воздухом, потом, слюной и слезной жидкостью.

Выведение с мочой

Для оценки скорости выведения лекарственного вещества с мочой определяют его почечный клиренс:

Clr =

где Сu - концентрация вещества в моче и Ср – в плазме (мкг/мл или нг/мл), а V - скорость мочеотделения (мл/мин).

Лекарственные препараты выводятся с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Большое значение имеет также их реабсорбция в канальцах почек. Кровь, попадающая в почки, фильтруется в клубочках. При этом лекарственные вещества проникают через стенку капилляров в просвет канальцев. Фильтруется только та часть препарата, которая находится в свободном состоянии. При прохождении через канальцы часть лекарственного вещества реабсорбируется и возвращается в плазму крови. Многие лекарственные вещества активно секретируются из капилляров и перитубулярной жидкости в просвет канальцев. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация снижается, и выведение различных препаратов нарушается, что приводит к увеличению их концентрации в крови. Дозу препаратов, которые выводятся с мочой, при прогрессировании уремии следует снизить. Канальцевая секреция органических кислот может быть блокирована пробенецидом, что приводит к увеличению периода их полувыведения. рН мочи влияет на выведение почками некоторых слабых кислот и оснований.Первые быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, а вторые - при кислой.

Выведение с желчью. Из печени лекарственные вещества в виде метаболитов или в неизмененном виде пассивно или с помощью активных транспортных систем поступают в желчь. В дальнейшем лекарственные препараты или их метаболиты выводятся из организма с калом. Под влиянием ферментов желудочно-кишечного тракта или бактериальной микрофлоры они могут превращаться в другие соединения, которые реабсорбируются и вновь доставляются в печень, где претерпевают новый цикл метаболических превращений. Подобный цикл носит название энтерогепатической циркуляции. На выведение лекарственных средств с желчью влияют молекулярная масса соединений, их химическая природа, состояние гепатоцитов и желчевыводящих путей, интенсивность связывания препаратов с клетками печени.

Печеночный клиренс препаратов можно определить при исследовании дуоденального содержимого, полученного с помощью зонда. Степень выведения лекарственных веществ с желчью особенно важно учитывать при лечении больных с печеночной недостаточностью, а также воспалительными заболеваниями желчных путей.

Выведение с молоком. Многие лекарственные вещества могут выводиться с грудным молоком. Как правило, концентрация лекарственных средств в молоке матери слишком мала для того, чтобы оказать действие на новорожденного. Однако в некоторых случаях количество поглощаемого с молоком лекарственного средства может представлять опасность для ребенка..

Реакция грудного молока несколько более кислая (рН7), чем плазмы крови, поэтому вещества со свойствами слабых оснований, которые становятся более ионизированными при уменьшении рН, могут быть обнаружены в молоке в концентрациях, равных или более высоких, чем в плазме крови. Препараты, не являющиеся электролитами, легко проникают в молоко независимо от рН среды.

Сведений о безопасности для новорожденных многих лекарственных средств не имеется, поэтому фармакотерапию у кормящих женщин следует проводить крайне осторожно.

studfiles.net

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ.

ВВЕДЕНИЕ:

Печень – самая крупная железа пищеварительного тракта. Она выполняет в организме функцию биохимической лаборатории и играет важную роль в белковом, углеводном и липидном обменах.

Функции печени:

А). Участие в пищеварении: связано с образованием желчных кислот, способствующих эмульгации, расщеплению и всасыванию жиров и жирорастворимых веществ (например, витаминов А, D, E, K), а также активации липаз.

Б). Система гемостаза: печень поддерживает оптимальное состояние (содержание и/или активность) факторов системы гемостаза и агрегатного состояния крови (например, через образование компонентов свёртывающей системы, путём депонирования и выброса крови в сосудистое русло).

В). Участие в реакциях системы ИБН (иммунобиологического надзора): в связи с наличием в печени фагоцитирующих клеток фон Купффера, способных также к процессингу и презентации антигена лимфоцитам.

Г). Дезинтоксикация (барьерная функция): в печени проходит связывание токсичных веществ с глюкуроновой кислотой и сульфатами, инактивация аммиака, индола, скатолов, фенолов и др. соединений, поступающих из ЖКТ, а также попадающих в организм извне.

Вещества, поступающие в организм из окружающей среды и не используемые им для построения тканей организма или как источники энергии, называют чужеродными веществами, или ксенобиотиками. Эти вещества могут попадать в организм с пищей, через кожу, слизистые оболочки.

Чужеродные вещества, или ксенобиотики делят на две группы:

- продукты хозяйственной деятельности человека (промышленность, сельское хозяйство, транспорт).

- вещества бытовой химии (моющие средства, вещества для борьбы с насекомыми, парфюмерия и парафармация).

В зависимости от химического строения ксенобиотика, он претерпевает различные изменения в организме и в дальнейшем, при условии нормального гомеостаза выводится им (организмом). Гидрофильные ксенобиотики выводятся из организма в неизменном виде в мочой, в то время как гидрофобные задерживаются в тканях, связываясь с белками или образуя комплексы с липидами мембран, затем претерпевают ряд биохимических изменений и уже в изменённом состоянии выводятся из организма.

Как уже было упомянуто выше, большинство гидрофильных ксенобиотиков выводится из организма с мочой. Вещества, более гидрофобные или обладающие большей молекулярной массой (> 300 кД) выводятся с желчью в кишечник, а затем уже удаляются с фекалиями. Система обезвреживания включает множество разнообразных ферментов, под воздействием которых практически любой ксенобиотик может быть модифицирован.

Изменение химической структуры лекарственных веществ в организме называется их метаболизмом, а продукты метаболизма – метаболитами. В организме лекарственное вещество может подвергаться всем известным типам химических превращений. В результате метаболизма лекарственные вещества, как правило, теряют свою активность и приобретают более гидрофильные свойства.

Метаболизм лекарственных веществ может происходить во всех тканях и жидких средах организма, однако наиболее активно этот процесс происходит в полостях и слизистых оболочках желудка, а также печени.

МЕХАНИЗМ ВЫВЕДЕНИЯ КСЕНОБИОТИКОВ ИЗ ОРГАНИЗМА:

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ:

Лекарства, поступившие в организм, проходят ряд следующих превращений:

- всасывание

- связывание с белками и транспорт кровью

- взаимодействие с рецепторами

- распределение в тканях

- метаболизм и выведение из организма

Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, не растворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии различных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза. Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением – гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым а1-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться с рецепторами клеточной мембраны.

Действие на организм большинства веществ прекращается через некоторое время после их приёма. Прекращение действия может быть вызвано тем, что лекарственное вещество выводится из организма либо в неизменном виде (гидрофильные соединения), либо подвергается биотрансформации.

ИЗМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ:

Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частичным проявлением биотрансформации ксенобиотиков. В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

- инактивация лекарственных веществ (снижение фармакологической активности)

- повышение активности лекарственных веществ

- образование токсических метаболитов

ИНАКТИВАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ:

Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в две фазы. Первая фаза – химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронил-трансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил.

Другой пример инактивации лекарственного вещества – процесс метаболизма толуола. Толуол ферментами ЭР окисляется в бензиловый спирт. Затем из него в цитоплазме путём окисления образуется бензойная кислота, которая в митохондриях конъюгирует с глицином и в виде бензоглицина элиминирует в кровь, а затем выводится с мочой.

Некоторые лекарственные вещества способны индуцировать синтез микросомальных ферментов в ЭР. При этом лекарственное вещество в первые дни после приёма циркулирует в крови в количестве, достаточном для развития фармакологического эффекта, а затем начинает быстро разрушаться индуцированным ферментом. Таким свойством обладает бутадион, барбитураты (особенно фенобарбитал). Индуцированные ферменты, вызвавшие разрушение лекарственных средств могут сохраняться до двух месяцев. Некоторые хлорированные инсектициды (гексахлоран) оказались активными индукторами ферментов, разрушающих лекарственные вещества и даже естественные стероидные гормоны.

Путём образования эфирно-серных и эфирно-глюкуроновых кислот обезвреживаются фенолсодержащие соединения (например, камфора), хлоралгидрат, ароматические кислоты.

Многие ароматические соединения, соли тяжёлых металлов, образуют ковалентную связь с сульфгидридными группами цистеина и в таком виде выводятся из организма.

ПОВЫШЕНИЕ АКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ:

Очень редко в процессе метаболизма образуются более активные лекарственные вещества, например, из противосифилитического средства новарсенола образуется арсеноксид.

Ещё одним примером образования более активного вещества является образование дезметилимипрамина из имипрамина, который имеет способность ослаблять депрессивное состояние при психических расстройствах.

При таких превращениях возможно не только усиление основного фармакологического действия, но и его подмена на совершенно противоположный усиленный в сотни раз эффект. Особенно эти эффекты могут быть выражены при неправильном лечении комплексами различных антагонистичных препаратов.

ОБРАЗОВАНИЕ ТОКСИЧЕСКИХ ПРОДУКТОВ ИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ:

В отдельных случаях химические превращения лекарственных веществ в организме могут приводить к появлению у них токсических свойств. Так, жаропонижающее, болеутоляющее, противовоспалительное средство фенацетин превращается в парафенацетин, вызывающий гипоксию за счёт образования метгемоглобина – неактивной формы Hb.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА АКТИВНОСТЬ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ:

Скорость метаболизма лекарственных веществ зависит от состояния организма. У утомлённых и ослабленных людей обезвреживание происходит медленнее. Метаболизм некоторых ЛС снижается при недостатке кислорода. Например, этаминал-натрий (снотворное) разрушается быстрее в присутствии кислорода, поэтому увеличение парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе уменьшает длительность сна.

При заболеваниях печени инактивация ЛС замедляется, поэтому в организме при понижении скорости метаболизма уровень ЛС в крови повышается, а длительность нахождения их увеличивается. В таких случаях значительно снижают дозу.

Чувствительность к ЛС меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрансформации ЛС, функции почек, повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. В пожилом возрасте метаболизм ЛС протекает менее эффективно, чем у молодых. Снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками, В целом чувствительность в старческом возрасте к большинству препаратов понижена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

В ряде случаев повышенная чувствительность к ЛС может быть обусловлена наследственной недостаточностью некоторых ферментов (энзимопатии), участвующих в их метаболизме. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миелорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 часов, вместо 5-7 минут. Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с медленной и быстрой инактивацией. Считают, что у лиц с медленной инактивацией нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию с ацетильным остатком.

Существенное влияние на метаболизм в организме оказывают также факторы окружающей среды, такие как ионизирующее облучение, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.

МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВА

КАФЕДРА БИОХИМИИ

ДОКЛАД ПО БИОХИМИИ

МЕТАБОЛИЗМ И БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ВЫПОЛНИЛ: СТУДЕНТ КУРСА ГРУППЫ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТА

- 2003 г -

studfiles.net

Биотрансформация - это что такое?

Ежедневно любой человек подвергается негативному воздействию различных химических веществ, которые называют ксенобиотиками. Они попадают в организм через кожу, легкие, из пищеварительного тракта вместе с пищей, воздухом. Часть таких веществ не оказывает негативного действия на организм, но большинство способно вызывать ответные биологические реакции. В результате происходит их нейтрализация, а также выведение из организма.

Определение

Биотрансформация - это понятие, которое включает в себя основные химические изменения, происходящие с лекарственными средствами в организме.

В результате подобного процесса наблюдается снижение липофильности (растворимости веществ в жирах), увеличивается гидрофильность (повышается растворимость в воде).

Биотрансформация лекарственных веществ приводит к изменению фармакологической активности препарата.

Незначительное количество лекарственного препарата может выводиться с помощью почек в неизменном виде. В основном такие препараты являются "малыми молекулами", либо могут быть в ионизированном виде при значениях водородного показателя рН, близких к физиологическим показателям.

К сожалению, многие лекарственные средства не имеют таких физико-химических свойств. В основном физиологически активные молекулы органических соединений являются липофильными, поэтому при физиологических параметрах рН остаются в неионизированном виде. Они связаны с белком плазмы, поэтому незначительно фильтруются в почечных клубочках.

Биотрансформация - это процесс, направленный на увеличение растворимости молекул лекарственного препарата, ускорение его вывода из организма вместе с мочой. То есть наблюдается превращение липофильных лекарств в гидрофильные соединения.

Изменение активности препаратов

Биотрансформация веществ приводит к существенным изменениям физиологической активности лекарственных препаратов:

• из активного вещества лекарство превращается в неактивную форму;
• "пролекарства" при этом приобретают фармакологическую активность.

На безопасность препаратов, которые имеют в составе активные метаболиты, оказывает влияние не только фармокинетика лекарства, но и показатели активных метаболитов.

Пролекарства

Целью создания подобных препаратов является повышение фармакологических показателей, ускорение и увеличение всасываемости лекарственных веществ. Например, были разработаны сложные эфиры ампициллина (талампицин, пивампицин, бикампицин), которые в отличие от исходного препарата, в максимальной степени всасываются внутрь в процессе приема.

Реакции биотрансформации позволяют гидролизовывать эти лекарства в печени. Катализатором в процессе выступает фермент - карбоксиэстераза, которая имеет высокую антибактериальную активность.

Биотрансформация - это процесс, существенно повышающий эффективность препаратов. Противовирусный лекарственный препарат "Валацикловир" отличается биологической доступностью - больше половины его превращается в печени в ацикловир. Подобный процесс объясняется присутствием в молекулах остатков аминокислоты – валина.

Интерес представляет и механизм действия ингибиторов аденозинпревращающего фермента, в составе которого есть карбонильные группы.

К ним относятся следующие препараты: "Периндоприл", "Хинаприл", "Эналаприл", "Спираприл", "Трандолаприл", "Рамиприл".

В данном случае биотрансформация - это превращение лекарственного препарата путем гидролиза в активный эналаприлат. Процесс осуществляется благодаря ферменту - карбоксиэстеразе. Если брать сам препарат, то его всасываемость в организме не превышает 10 процентов.

Повышение безопасности лекарственных препаратов

Биотрансформация ксенобиотиков позволяет повышать безопасность препаратов. К примеру, ученым удалось разработать "Сулиндак" – НПВС. Этот препарат сначала не блокирует синтез простагландинов, только в печени при гидролизе образуется активный сульфид сулиндака, обладающий противовоспалительной активностью. Сначала ученые считали, что у препарата нет ульцерогенного действия, но в результате исследований удалось установить сходство в количестве появлений эрозивно-язвенных поражений пищеварительных органов в случае приема "Сулиндака" и иных НПВС.

Избирательность действия

Биотрансформация печени - целый комплекс биохимических реакций, которые позволяют превращать лекарственные препараты в метаболиты, выводимые из организма.

Среди целей создания пролекарств можно отметить и повышение избирательности действия препаратов, что способствует увеличению эффективности и безопасности лекарств. "Дофамин" применяют для повышения почечного кровотока при почечной недостаточности, но препарат оказывает влияние на сосуды и миокард. Также было выявлено повышение артериального давления, развитие аритмий и тахикардий при использовании этого лекарственного средства.

После присоединения к дофамину фрагмента глутаминовой кислоты был разработан новый препарат, названный "Глутамил-дофа". При его гидролизе в почках образуется дофамин под воздействием декарбоксилазы L-ароматических аминокислот и глутамилтранспептидазы, не оказывая нежелательного воздействия на центральную гемодинамику.

Основные фазы

На рисунке представлены фазы биотрансформации. После попадания в организм лекарственного средства, происходит глюкуронирование, сульфотирование, ацетилирование, металирование, коньюгация с глутатином, аминокислотами. Далее, препарат выводится из организма.

Все основные биотрансформации осуществляются в печени, но также они могут протекать в почках, легких, пищеварительном тракте.

Как осуществляется биотрансформация? Метаболизм предполагает две фазы: несинтетическую и синтетическую.

Несинтетические реакции

Реакции первой фазы связаны с переходом лекарственных средств в более растворимые (гидрофильные) соединения в сравнении с исходным веществом. Изменения первоначальных физических и химических показателей лекарственных препаратов объясняются процессом присоединения либо высвобождения активных функциональных группировок: аминогрупп, сульфгидрильных фрагментов, гидроксильных группировок.

На первой стадии происходят реакции окисления. Самым распространенным процессом является гидроксилирование, связанное с присоединением к исходному веществу радикала – ОН.

Именно в этой фазе биотрансформации осуществляется "взлом" первоначальной структуры молекулы лекарственного средства. В качестве ускорителей окислительных процессов (катализаторов) выступают ферменты. Их субстратная специфичность имеет достаточно низкое значение, что и объясняет их применение в качестве ускорителей окислительных взаимодействий.

Синтетические реакции

Реакции второй фазы биотрансформации относятся к процессам соединения (конъюгации) лекарственных средств или его метаболитов с определенными эндогенными веществами. В качестве продуктов таких взаимодействий выступают полярные конъюгаты, имеющие высокую растворимость в воде, быстро выводимые из организма желчью либо почками.

Для того чтобы вступить в реакцию 2 фазы, молекула должна иметь активную химическую группировку (радикал), к которому и будет присоединяться конъгирующая молекула. Если подобные группировки изначально есть в лекарственном препарате, в таком случае взаимодействие не предполагает первой фазы.

В некоторых случаях молекулы препаратов приобретают активные радикалы непосредственно в процессе химического взаимодействия на первой стадии.

Прохождение через печень

Большая часть биотрансформации лекарственных средств происходит в печени. Те препараты, метаболизм которых осуществляется в печени, делят на две подгруппы: с высоким и низким печеночным клиренсом.

Для препаратов первой подгруппы свойственна высокая степень экстракции (извлечения) из крови, что объясняется высокой активностью метаболизирующих их ферментативных систем. Та как они быстро и легко метаболизируются в печени, клиренс связан со скоростью кровотока в печени.

Для второй группы выявлена связь с активностью ферментов и степенью связываемости лекарственных препаратов с белками крови. Емкость ферментных систем не является постоянной величиной, ее можно повысить при изменении дозы лекарственного средства.

Заключение

Во время приема лекарственных средств, имеющих высокий печеночный клиренс, происходит их всасывание в тонкую кишку. Через воротную вену они поступают в печень. Здесь осуществляется их активный метаболизм до того, как они поступят в систему кровообращения. Такой процесс называют пресистемной элиминацией ("эффектом первого прохождения"). В итоге такие лекарственные средства отличаются низкой биологической доступностью при внутреннем приеме, а абсорбция в этом случае составляет почти сто процентов. Данным эффектом обладают такие препараты как ацетилсалициловая кислота, "Аминазин", "Имипрамин", "Морфин", "Резерпин", "Салициламид".

Существенное влияние на фармокинетику лекарственных средств могут оказывать генетические факторы. В зависимости от скорости метаболизма препаратов в организме, выделяют "экстенсивных" и "медленных" метаболизаторов.

Специалисты обязательно учитывают генетические особенности пациента при подборе группы лекарственных препаратов.

Благодаря современным методам исследования, используемым в современных научных лабораториях, фармацевты постоянно совершенствуют качество лекарственных препаратов, увеличивают скорость их всасывания, эффективность воздействия. В результате этих действий удается ускорить выздоровление, снизить негативное влияние препаратов на человека.

fb.ru

Биотрансформация лекарственных веществ  - Med24info.com

Лекарственные вещества, поступающие в системный кровоток, подвергаются метаболизму (биотрансформации), или же изменению химических свойств действующих веществ под влиянием ферментов организма. Данные процессы имеют существенное значение для изменения концентрации активных компонентов препаратов в органах и тканях организма, а также для лекарственного взаимодействия (см. гл. 5). Соответственно, эффективность и безопасность терапии во многих случаях определяется процессами биотрансформации. Их изучение началось в 1940—50 гг. С тех пор множество исследований посвящено изучению влияния метаболизма на фармакокинетику лекарственных средств. Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, протекающий в организме. В процессе этого образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), легче выводящиеся из организма. Например, попадая в организм, толуол окисляется ферментами эндоплазматического ретикулума до бензилового спирта, который в цитоплазме окисляется до бензойной кислоты. Последняя, в свою очередь, соединяется с глицином. Образующийся бензоилглицин (гиппуровая кислота) хорошо растворима в воде и поэтому легко выводится с мочой. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм веществами (табл. 3.1). В других случаях возможно образование токсичных метаболитов. Так, из полицикличес- ких углеводородов образуются канцерогенные соединения.

Таблица 3.1. Примеры биотрансформации лекарственных веществ в активные метаболиты

• Греч. "xenos” — чужой, "bios' — жизнь, т.е. вещества, чужеродные для организма человека.

• восстановления;
• гидролиза;
• синтеза и др.

Рис. 3.1. Изменение скорости метаболизма лекарственных веществ при увеличении концентрации индуктора (а) или ингибитора (б) ферментов метаболизма

Таблица 3.3. Лекарственные вещества, биотрансформация которых усиливается под влиянием некоторых индукторов ферментов

1. В зависимости от способности ЛВ влиять на активность ферментов метаболизма, их разделяют на вещества-ингибиторы и вещества-индукторы метаболизма.
2. Изменение скорости метаболизма затрагивает биотрансформацию не только вводимых вместе с ними лекарственных веществ, но и самих индукторов/ингибиторов метаболизма.

Начальные представления о биотрансформации               ксенобиотиков в организме1' 2 На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют возраст, пол, окружающая среда, характер питания, заболевания и т.д. (см. гл. 4, 5). Ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, широко представлены в различных органах и тканях организма: кишечнике, почках, мышцах, головном мозге, плаценте, крови, печени и т.д. Как было отмечено в главе 1, метаболизм ряда лекарственных средств может наблюдаться уже в месте введения. Однако особенно интенсивно процессы метаболизма протекают в печени. В соответствии с этим различают печеночную и внепеченочную биотрансформацию, которые не отличаются по биохимическим меха- низмам3. Однако такое разделение существенно для оптимизации дозирования лекарственных веществ при заболеваниях печени (см. гл. 5). Так как кровь от большей части кишечника оттекает в v. portae, то при энтеральном введении лекарственные вещества до поступления в системный кровоток проходят через печень.

Исключение составляют лекарственные вещества, всасывающиеся в ротовой полости (нитроглицерин, валидол, глицерин и др.), нижней трети прямой кишки. При прохождении лекарственных средств через печень большинство из них подвергается биотрансформации, что называют эффектом первого прохождения4, или пресистемным метаболизмом ЛВ (рис. 3.2). В результате первого прохождения через печень часть лекарственных веществ инактивируется, а часть, наоборот, становится активной, что приводит к изменению системной биодоступности лекарств. Отсутствие взаимодействия

Рис. 3.2. Схема "эффекта первого прохождения”

ПРИМЕР 1. При пероральном введении инсулина он разрушается ферментами ЖКТ Если инсулин защитить от деградации ферментами ЖКТ, например, при помощи липосом, то он поступит в кровь в тонком кишечнике. Эта кровь оттекает в v.portae. В печени инсулин полностью подвергается инактивации под влиянием инсулиназы. В результате системная биодоступность инсулина при его пероральном введении становится близка к нулю. Поэтому обычно препарат вводят подкожно. ПРИМЕР 2. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), кроме лизиноприла и каптоприла, поступают в организм в неактивном виде. При их первичном прохождении через печень наблюдается активация препаратов. Так, под влиянием ферментов печени из эналапри- ла образуется эналаприлат, который действительно обладает свойствами ингибитора АПФ. Без прохождения через печень ингибиторы АПФ остаются неактивными, поэтому их вводят только перорально. При заболеваниях печени, например, при алкогольном гепатозе, нарушается активация ингибиторов АПФ и лечение ими становится неэффективным. В клинике остается возможным применение только лизи- ноприла и каптоприла, которые не активируются печенью.

• Итак                            —

1. При пероральном применении ЛВ поступают сначала в портальную систему и лишь затем в системный кровоток.
2. "Эффект первого прохождения" через печень играет определяющую роль в действии ряда ЛВ, влияя на их биодоступность.

|з-1 Резюме Биотрансформация — это совокупность физико-химических процессов, протекающих в организме и приводящих к образованию веществ (метаболитов), которые легче выводятся из организма. В результате биотрансформации лекарственных веществ могут образовываться как неактивные, так и активные метаболиты, в т.ч. токсичные или канцерогенные. Рассмотрим процессы биотрансформации лекарств подробнее. 

www.med24info.com

Взаимод ЛС в кардиологии

Взаимодействие ЛС в кардиологии.

На сегодняшний день в клинической практике широко распространено комбинированное применение лекарственных средств (ЛС), что связано с наличием у больного нескольких заболеваний и (или) недостаточной эффективностью ЛС в виде монотерапии. При комбинированной терапии может возникать взаимодействие ЛС. Взаимодействие, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования ЛС. О нерациональных комбинациях ЛС говорят в случае, когда взаимодействие ЛС приводит и к снижению эффективности фармакотерапии. В основе потенциально опасных комбинаций ЛС лежат их взаимодействия, приводящие к снижению безопасности фармакотерапии.

Потенциально опасные комбинации ЛС являются серьезной клинической проблемой. По данным разных авторов, от 17 до 23% назначаемых врачами комбинаций ЛС являются потенциально опасными. Вместе с тем лишь у 6-8% больных, получающих потенциально опасные комбинации ЛС, развиваются нежелательные лекарственные реакции. Однако только в США от нежелательных лекарственных реакций ежегодно умирают 160 тысяч больных, причинами смерти 30% из них являются взаимодействия ЛС. Кроме того, нежелательные лекарственные реакции, возникающие при применении потенциально опасных комбинаций, также представляют собой серьезную экономическую проблему, так как расходы на их лечение составляют половину от затрат на терапию всех лекарственных осложнений.

Полифармация имеет место примерно у 56% пациентов в возрасте до 65 лет и у 73% пациентов старше 65 лет. Прием двух лекарственных препаратов приводит к их взаимодействию лишь у 6% пациентов. Однако назначение 5 препаратов, что давно не редкость в современной кардиологии, повышает частоту лекарственных взаимодействий до 50%. Неудивительно, что одновременный прием 10 лекарств не может не привести к возникновению реакций между ними (100% пациентов!).

Два основных механизма, которые лежат в основе большинства лекарственных взаимодействий, - изменение фармакодинамики и изменение фармакокинетики препаратов. О фармакодинамическом взаимодействии речь идет в тех случаях, когда изменение эффекта препарата не связано с изменением концентрации лекарственного вещества на рецепторах-мишенях.

Только за последние несколько лет FDA сняло с регистрации четыре ЛС по причине их потенциально опасных взаимодействий с другими ЛС, приводивших к серьезным нежелательным лекарственным реакциям, в том числе и к летальным исходам.

Лекарственные средства, снятые с регистрации FDA

из-за опасного взаимодействия.

Все эти взаимодействия были фармакокинетическими. Поэтому общепринято, что наиболее важным видом взаимодействия ЛС является именно фармакокинетическое. Фармакокинетическое взаимодействие осуществляется путем изменения процессов всасывания, распределения, биотрансформации и выведения одного ЛС под действием другого. В результате изменяется концентрация ЛС в плазме крови, а следовательно, и на «молекулах-мишенях», изменяется при этом и фармакологический ответ.

Согласно современным представлениям, «точками приложения» фармакокинетического взаимодействия ЛС являются различные белковые структуры:

- ферменты метаболизма ЛС, участвующие в их биотрансформации, наибольшее значение из которых имеют изоферменты цитохрома Р-450;

- транспортеры ЛС, участвующие в процессах их всасывания, распределения и выведения, наиболее хорошо изученным из которых является гликопротеин Р.

Доклиническое и клиническое изучение фармакокинетического взаимодействия ЛС на уровне ферментов биотрансформации и транспортеров позволит прогнозировать потенциально опасные и нерациональные комбинации ЛС и таким образом повысит эффективность и безопасность их применения в клинической практике.

Фармакокинетическое взаимодействие подразумевает изменение концентрации одного препарата под действием другого. Именно этот механизм ответственен за большинство нежелательных лекарственных взаимодействий. Наиболее частой причиной изменения концентрации лекарственного вещества является изменение скорости его выведения из организма. Изменение элиминации лекарства может означать как замедление его выведения (концентрация препарата соответственно повышается, терапевтические и нежелательные эффекты препарата усиливаются), так и, напротив, ускорение метаболизма, в результате чего концентрация препарата и его действие уменьшаются. Более редкой причиной изменения концентрации препарата может быть изменение абсорбции препарата и его распределения в организме.

Следовательно, действие лекарственного препарата в большой степени зависит от его метаболизма и транспорта. В целом метаболизм большинства препаратов можно разделить на две фазы. Фаза 1 (окисление или восстановление) заключается в изменении молекулы лекарственного препарата, а фаза 2 (конъюгация) – в добавлении к молекуле препарата другой молекулы. Окисление препаратов ферментами системы цитохрома Р-450 является хорошо изученным процессом, ответственным за метаболизм и элиминацию большинства лекарственных средств.

Семейство цитохромов Р-450.

Цитохром Р-450 – семейство ферментов, осуществляющих окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов и ряда других эндогенных биоорганических веществ и, таким образом, выполняющих дезинтоксикационную функцию. Цитохром Р-450 представляет комплекс белка с гемом (металлопротеином), при этом гем обеспечивает присоединение кислорода. Цитохром Р-450 имеет несколько изоферментов, номенклатура которых определяется сходством аминокислотных последовательностей. Основными ферментами являются: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4 (Meyer U.A., 1996).

Биохимическим смыслом реакций, катализируемых ферментами семейства цитохрома Р-450, является увеличение полярности субстратов с целью облегчения их выведения. Метаболиты обладают пониженной способностью связываться с рецептором клетки-мишени и повышенной экскрецией почками, что означает прекращение эффекта препарата.

Существуют значительные отличия в механизмах лекарственных взаимодействий, опосредованных различными ферментами, семейства цитохрома Р-450 (Mihalets E.L., 1998). Эти отличия касаются в первую очередь субстратов лекарственных взаимодействий, опосредованных различными ферментами, т.е. лекарственных препаратов, действие которых меняется на фоне приема веществ, повышающих или понижающих активность разных групп цитохромов. Связано это с тем, что разные лекарственные препараты метаболизируются разными группами цитохромов.

Кроме того, необходимо отметить, что не все группы цитохромов одинаково подвержены воздействию индукторов или ингибиторов. Так, известно довольно много ингибиторов активности цитохрома CYP3A4, в то время как цитохром CYP2D6 считается неиндуцибельным.

Цитохром CYP3A4 – один из наиболее важных в организме человека. Около 60% подвергающихся окислению лекарственных препаратов проходит биотрансформацию с участием этой ферментной системы.

Цитохром CYP3A4 локализуется в апикальной части энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитов. Биотрансформация лекарственных препаратов и других веществ, поступающих в организм с пищей, осуществляется этим цитохромом до того, как препарат поступает в системный кровоток и реализует свое действие. Этот эффект получил название пресистемного метаболизма или метаболизма первого прохождения.

Типичным примером препарата с высоким пресистемным метаболизмом является блокатор кальциевых каналов (БКК) фелодипин полностью всасывается из кишечного тракта, он подвергается пресистемному метаболизму в энтероцитах и гепатоцитах с участием цитохрома Р-450. При этом только 15% препарата поступает в кровоток и осуществляет его эффект.

Биодоступность и лекарственные взаимодействия.

Биодоступность – доля активного вещества (процент от всей дозы), достигающая системного кровотока в неизменном виде и обеспечивающая эффект препарата. Для фелодипина биодоступность при приеме внутрь составляет всего 15%.

Важно помнить, что если препарат имеет низкую биодоступность при приеме внутрь по причине высокого пресистемного метаболизма, это означает, что сопутствующее назначение лекарственных средств или других веществ, влияющих на пресистемный метаболизм (т.е. являющихся его индукторами или ингибиторами),может значительно изменить его биодоступность и соответственно его действие и нежелательные эффекты. Ингибиторы цитохрома CYP3A4 могут резко увеличить биодоступность препарата, повысить его концентрацию в крови и, таким образом, усилить эффект, что иногда сопоставимо с острой передозировкой.

И, напротив, лекарственный препарат с высокой биодоступностью при приеме внутрь будет менее подвержен риску подобного взаимодействия, поскольку его концентрация в крови в обычных условиях близка к максимальной. Хотя и у таких препаратов могут развиться лекарственные взаимодействия, например в результате уменьшения печеночной элиминации из организма вследствие длительного параллельного назначения ингибитора CYP3A4.

Только назначение лекарственного препарата внутривенно, обеспечивающее 100% биодоступность, полностью решает эту проблему.

Лекарственные взаимодействия с участием цитохрома CYP3A4.

Одним из наиболее опасных последствий нежелательных лекарственных взаимодействий может быть жизнеугрожающая желудочковая аритмия, известная под названием torsade de pointes («торсад де паунт», наиболее распространенный русский термин – пируэтная тахикардия). Данный вид желудочковой тахикардии наиболее часто встречается в условиях предшествующего удлинения интервала QT.

Развитие пируэтной тахикардии было зарегистрировано на фоне приема нескольких лекарственных препаратов, что привело к необходимости их отзыва с рынка. Среди таких лекарственных средств необходимо назвать широко использовавшиеся ранее антигистаминные препараты, не оказывающие снотворное действие, терфенадин и астемизол, а также желудочно-кишечный прокинетик цизаприд. Все указанные препараты проявляли дозозависимый эффект блокирования тока калия в клетках проводящих путей сердца, что приводило к отсроченной деполяризации желудочков и ЭКГ-феномену удлинения интервала QT. Результатом этого и было повышение риска развития тяжелых нарушений ритма.

Следует отметить, что для всех отозванных препаратов найдена относительно безопасная альтернатива – антигистаминные препараты цетиризин, фексофенадин (активный метаболит терфенадина) и лоратадин, также не оказывающие снотворного действия. Место цизаприда заняли метоклопрамид и домперидон, не удлиняющие интервал QT.

Другие нежелательные явления, возникающие как результат лекарственных взаимодействий, являются обычно усиленными прямыми или побочными эффектами препаратов (гипотония и отеки лодыжек в результате повышения биодоступности фелодипина, диффузная миалгия из-за снижения пресистемного метаболизма статинов).

Лекарственные взаимодействия с участием статинов.

Набирающие все большую популярность статины характеризуются низкими и очень низкими показателями биодоступности (менее 10% - ловастатин и симвастатин, 10-30% - аторвастатин и флувастатин). Следствием повышения биодоступности ловастатина, симвастатина и аторвастатина на фоне сопутствующего назначения ингибиторов CYP3A4 могут быть диффузная миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, тяжелая дегенерация скелетных мышц (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность.

Описано 10-20 кратное повышение концентрации в крови ловастатина и симвастатина вследствие лекарственного взаимодействия препаратов с ингибиторами CYP3A4. Уровень аторвастатина, обладающего более высокой биодоступностью, повышается в меньшей степени – в 2-4 раза. В отличие от указанных препаратов правастатин минимально метаболизируется CYP3A4, серьезные лекарственные взаимодействия с его участием маловероятны. Флувастатин метаболизируется CYP2С9 и также может быть альтернативой у пациентов, получающих ингибиторы CYP3A4.

Лекарственные взаимодействия с участием антигипертензивных препаратов.

Гипотония – распространенный дозозависимый побочный эффект антигипертензивных препаратов. Некоторые из них (фелодипин, нифедипин, амлодипин, дилтиазем, лозартан) являются субстратами для цитохрома CYP3A4. Как видно из приведенного перечня, наибольшее значение имеют БКК. Описано довольно много случаев серьезных нежелательных лекарственных взаимодействий с участием дигидропиридинов (ДГП), обладающих низкой биодоступностью (фелодипин, нифедипин). Относительно безопасной альтернативой этим препаратам у пациентов, получающих ингибиторы CYP3A4, может служить амлодипин, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Например, макролидный антибиотик азитромицин не влияет на активность цитохрома CYP3A4 и может быть использован как альтернатива кларитромицину и эритромицину. Противогрибковый препарат флуконазол является достойной заменой ингибиторов CYP3A4 кетоконазола и итраконазола.

Лекарственные взаимодействия с участием цитохрома CYP2D6.

Наиболее часто назначаемые лекарственные препараты, потенциально взаимодействующие с участием цитохрома CYP2D6 приведены в таблице, из которой следует, что метаболизации с участием CYP2D6 подвергаются многие ББ, трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина,

антипсихотические средства и опиоиды.

Клинически различаются два основных фенотипа – быстрые и медленные метаболизаторы. У медленных метаболизаторов генотип гомозиготен по рецессивному аллелю, т.е. несет два плохо функционирующих аллеля. Частота встречаемости медленных метаболизаторов среди различных популяций варьирует от 5-10% среди европейцев до 1% среди монголоидов.

Лекарственные взаимодействия с участием ББ.

Метопролол и тимолол инактивируются CYP2D6. Как у медленных, так и у быстрых метаболизаторов сопутствующее назначение ингибиторов CYP2D6 может спровоцировать выраженную брадикардию с частотой сердечных сокращений менее 40 в минуту и глубокую летаргию на фоне обычной терапевтической дозы метопролола или тимолола. Это относится даже к офтальмологическому раствору тимолола, применяемому при глаукоме. Атенолол как ББ, не метаболизирующийся цитохромами и выводящийся из организма неизменным, может являться альтернативой метопрололу и тимололу, если есть опасения возможности лекарственных взаимодействий.

Лекарственные взаимодействия с участием цитохрома CYP2С9.

В семейство ферментов CYP2С у человека входит четыре представителя CYP2С8, CYP2С9, CYP2С18 и CYP2С19. Из них CYP2С9 играет самую важную роль, представляя около 20% белка цитохрома Р-450 в печени. Несмотря на то, что семейство этих ферментов ответственно за метаболизм намного меньшего числа лекарственных препаратов, чем например, CYP3А4 и CYP2D6, один из его представителей - CYP2С9 – имеет все же очень большое значение в кардиологии, поскольку опосредует метаболизм антикоагулянтного препарата варфарина.

CYP2С9 – полиморфный индуцируемый фермент. Частота встречаемости медленных метаболизаторов среди европейской популяции составляет порядка 1%, среди африканской – около 0,1% и в азиатской популяции – менее 0,1%.

Лекарственные взаимодействия с участием варфарина.

Как уже сказано, из всех лекарственных взаимодействий с участием CYP2С9 наибольшее клиническое значение имеет изменение метаболизма орального антикоагулянта варфарина, применяемого для профилактики системных и легочных эмболий. Суточная доза варфарина, которая подбирается индивидуально в каждом случае, варьирует в широком диапазоне – от 0,5 до 60 мг. В среднем суточная доза препарата составляет около 5 мг, однако ситуацию осложняет то, что варфарин относится к препаратам с узким терапевтическим интервалом. Это значит, что небольшое увеличение его дозы приводит к значительному увеличению эффекта. Кроме того, действие индукторов или ингибиторов препарата, приводящее к изменению его концентрации в крови, также может значительно снижать эффективность лечения и, что очевидно более опасно, увеличивать риск побочных действий – кровотечений.

Нарушение транспорта лекарственных препаратов

В настоящее время признается, что транспорт играет значительную роль в развитии лекарственных взаимодействий. Белки, осуществляющие транспорт, являются важными детерминантами распределения препарата. Одним из наиболее изученных белков-транспортеров является гликопротеин Р. Впервые этот белок был обнаружен в раковых клетках. Было показано, что он несет ответственность за поливалентную лекарственную резистентность опухоли. Гликопротеин Р – АТФ-зависимый насос, транспортирующий множество структурно и биохимически несвязанных веществ. Локализуясь в тонкой кишке, он располагается на обращенной в просвет поверхности эпителиоцита. Кроме того, гликопротеин Р находится на мембранах желчных канальцев печени, проксимальных канальцев почек и эндотелиоцитов, составляющих гематоэнцефалический и гематотестикулярный барьеры.

Гликопротеин Р влияет на распределение препарата, ограничивая всасывание лекарственного вещества из кишечника, облегчая его выведение посредством секреции в желчь и мочу и снижая его поступление в мозг и яички.

Лекарственные взаимодействия с участием дигоксина.

Дигоксин не метаболизируется в организме человека. Этот препарат экскретируется в неизменном виде почками и желчью. Несколько клинических исследований показали повышение уровня дигоксина в плазме на 50-300%, связанное с сопутствующим назначением ингибиторов гликопротеина Р. Среди таких препаратов – часто используемые в кардиологии амиодарон, верапамил и хинидин. Взаимодействия могут быть следствием угнетения опосредованного гликопротеином Р выведения дигоксина через желудочно-кишечный тракт и/или системной элиминации через почки/с желчью. Результатом накопления дигоксина в организме могут быть симптомы дигиталисной интоксикации.

Лекарственные взаимодействия с участием препаратов растительного происхождения и пищевых добавок.

Препараты растительного происхождения могут не только вызывать тяжелые побочные реакции, но и провоцировать нежелательные лекарственные взаимодействия с рецептурными лекарствами (De Smet PAGM, 2002). Не говоря уже о том, что прием растительного препарата с недоказанной эффективностью может заменить собой жизненно необходимую пациенту терапию традиционными фармакологическими препаратами.

Хорошо изучены по сравнению с другими растительными препаратами лекарственные взаимодействия зверобоя продырявленного. Экстракт зверобоя широко используется для лечения депрессии легкой и средней степени тяжести (объем продаж в США – 140 млн. долларов в год). В последние годы накопилось достаточно информации, позволяющей утверждать, что препараты зверобоя вступают в нежелательные лекарственные взаимодействия с теофиллином, дигоксином, циклоспорином, индинавиром, венлафаксином и невирапином. Зарегистрировано не менее 5 случаев отторжения трансплантированных органов, которые были связаны с началом терапии препаратами зверобоя у пациентов, получавших циклоспорин с целью иммуносупрессии.

Тщательно проведенные исследования показали, что зверобой снижает уровень назначаемых совместно препаратов, индуцируя цитохром CYP3А4 и гликопротеин Р. При назначении вместе со зверобоем препарата, являющегося субстратом CYP3А4 и гликопротеина Р, можно ожидать, что количество абсорбируемого препарата будет примерно в два раза меньше того, которое должно было поступать в организм с лечебной целью.

При лечении АГ у пациентов, получающих БКК (фелодипин, нифедипин, амлодипин и др.), лозартан или телмисартан (субстраты гликопротеина Р), под влиянием зверобоя может проявляться снижение эффективности перечисленных препаратов.

Многие из лекарственных растений влияют на эффект варфарина. Так, папайя, которая содержит повышающий международное нормализованное отношение (МНО) папаин, противопоказана пациентам, принимающим антикоагулянты.

Взаимодействия лекарственных средств растительного происхождения с препаратами, используемыми в кардиологии.

Помимо указанных, описан ряд других случаев фармакодинамического взаимодействия препаратов, однако их клиническая значимость неясна.

Наконец, еще предстоит изучить предполагаемое взаимодействие на сердце у таких лекарственных растений, как адонис, чемерица, ластовень, алламанда, ипекакуана, ваточник, пролеска и пустырник.

Индивидуальные детерминанты потенциальных лекарственных взаимодействий.

Следует отметить еще несколько моментов, от которых зависит – разовьется или не разовьется лекарственное взаимодействие у конкретного пациента. Фармакокинетическая реакция в большинстве случаев запускается непосредственно после приема двух взаимодействующих препаратов. Однако возможен и другой вариант – клиническое проявление лекарственного взаимодействия наблюдается только после длительного приема обоих препаратов. Так, только длительный прием ингибиторов CYP3А4 на фоне лечения статинами может привести к рабдомиолизу.

studfiles.net

методичкаВЗ

• Влияние алкоголя на метаболизм ЛС не однозначно. При однократном приеме алкоголя в больших дозах отмечается неспецифическое ингибирование изоферментов цитохрома Р-450. Так, однократный прием алкоголя в больших дозах на фоне применения непрямого антикоагулянта варфарина приводит к угнетению метаболизма последнего за счет ингибирования изофермента цитохрома Р-450 2С9. Это приводит к повышению концентрации варфарина в плазме крови и усилению антикоагулянтного эффекта, что повышает риск геморрагических осложнений. С другой стороны, длительное применение алкоголя вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р-450. При этом индукции могут подвергаться все изоферменты цитохрома Р-450, но наиболее сильно индуцируется изофермент цитохрома Р-450 2Е1. Так, за счет индукции изофермента цитохрома Р-450 2С9 на фоне длительного применения алкоголя, равновесная концентрация варфарина снижается, что приводит к недостаточному антикоагулянтному эффекту и требует коррекции дозы ЛС. Аналогичные изменения на фоне длительного применение алкоголя претерпевает и фармакокинетика других ЛС (андрогенные ЛС, анаболические стероиды, фениоин и др.). Известно, что гепатотоксическое действие парацетамола (ацетаминофена) усиливается на фоне хронического употребления алкоголя. Это объясняется тем, что этанол вызывая индукцию изофермента цитохрома Р-450 2Е1, увеличивает вклад окислительного пути метаболизма парацетамола до гепатотоксичного метаболита М-ацетибензохинонимина. Следует отметить, что однократные дозы алкоголя, необходимые для ингибирования метаболизма ЛС, как и режим его длительного потребления, вызывающего индукцию метаболизма ЛС, сугубо индивидуальны и варьируют в широких пределах.

• Наибольшее клиническое значение имеет непрямое фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем на уровнях: ЦНС, функциональной системы, регулирующей уровень АД, системы гемостаза. Результатом взаимодействия алкоголя с ЛС на уровне ЦНС ( наркотические анальгетики, трициклические

антидепрессанты, барбитураты, бензодиазепины, блокаторы Н1.-гистаминовых рецепторов с седативным эффектом, гризофульвин, кетотифен, метоклопрамид, нейролептики, антиконвульсанты) является потенцирование угнетающего эффекта, вплоть до подавления дыхания. При этом пациентам, применяющим перечисленные ЛС, следует полностью исключить потребление алкоголя на весь период лечения. Взаимодействие алкоголя с ЛС на уровне, функциональной системы, регулирующей АД (клофелин, нифедипин, Р -адреноблокаторы, нитраты) приводит к потенцированию гипотензивного эффекта, вплоть до коллапса. Особенно опасным в отношении развития коллапса является взаимодействие алкоголя с клофелином, которое может привести к летальному исходу. Поэтому следует предупредить больного о недопустимости совместного приема клофелина с алкоголем. Взаимодействие алкоголя с ЛС на уровне системы гемостаза (ацетилсалициловая кислота, тнклопидин, клопидогрелъ) может приводить к потенцированию антиагрегантного эффекта и развитию геморрагических осложнений. Следуеттакже упомянуть о возможности развития гипогликемии при взаимодействии алкоголя с дизопирамидом.

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С КОМПОНЕТАМИ ТАБАЧНОГО ДЫМА

Распространенность курения табака в России одна из самых высоких в мире и составляет среди мужского населения 63,2%, среди женского - 9,7. Табачный дым содержит более сотни различных химических соединений, оказывающих разнообразное воздействие на организм человека. Известно о влиянии компонентов табачного дыма на фармакокинетику н фармакодинамику некоторых ЛС, которое необходимо учитывать при проведении фармакотерапии у курильщиков.

• Наибольшее влияние на фармакокинетику ЛС оказывают полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) табачного дыма. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с ПАУ осуществляется на уровне метаболизма, т.к. ПАУ являются индукторами изоферментов цитохрома Р-450 1А1 (локализован в легких) и 1А2 (локализован в печени). Клиническое значение имеет индукция под влиянием ПАУ изофермента цитохрома Р-450 1А2 в печени, при этом ускоряется метаболизм субстратов этого изофермента: теофиллина, мексилетина, кофеина, пентазоцина, пропранолола, флекаинида, эстрадиола и ряда психотропных препаратов, что ведет к снижению их концентрации в крови и уменьшению фармакологической эффективности. Это требует назначения курильщикам табака данных ЛС в больших дозах.

• Из всех компонентов табачного дыма наиболее значимое воздействие на фармакодинамику ЛС оказывает никотин. Например, известно непрямое фармакодинамическое взаимодействие β-адреноблокаторов с никотином. Никотин, стимулируя н-холинорецепторы клеток мозгового слоя надпочечников и симпатических ганглиев, вызывает высвобождение адреналина и норадреналина соответственно. При этом действие β-адреноблокаторов может нивелироваться, что приводит к недостаточному гипотензивному и антиангинальному эффекту и требует повышения дозы β-адреноблокаторов. С непрямым фармакодинамическим взаимодействием наркотических анальгетиков и никотина связывают иногда недостаточный обезболивающий эффект этих ЛС у курильщиков.

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ФИТОПРЕПАРАМИ

В настоящее время препараты или биологически активные добавки (БАЛ), содержащие лекарственные растения применяют около 14% населения США. Так только в США в 1997 году рынок лекарственных растений составил 5 млрд. долларов. Лекарственные растения чаще всего применяются врачами у детей, пожилых, а также у беременных и лактирующих женщин. При этом наиболее частыми показаниями для назначения лекарственных растений являются тревожность, депрессия, деменция, болевой синдром, мигрень, доброкачественная гиперплазия простаты. И хотя имеются данные о фармакологических эффектах многих лекарственных растений, проведено ограниченное число рандомизированных контролируемых исследований, подтверждающих их эффективность при данных заболеваниях.

Не всегда лекарственные растения назначаются лечащим врачом, часто больной начинает применять их самостоятельно. По данным разных авторов, от 20 до 30% больных, длительно получающих те или иные ЛС, дополнительно самостоятельно принимает различные препараты и БАД, содержащие лекарственные растения. При этом следует отметить, что лишь 20-25% больных, принимающих дополнительно лекарственные растения, сообщают об этом своему лечащему врачу. Скорее всего, пациенты либо бояться неодобрения со стороны врача факта приема БАД, либо вообще не считают важным подобное информирование. Однако большинство пациентов не подозревают о возможности взаимодействия между ЛС и лекарственными растениями, а лечащие врачи - его просто недооценивают. С одной стороны это можно объяснить недостатком информации о клинически значимых взаимодействиях ЛС и лекарственных растений, а с другой - неверным представлением пациентов и даже врачей (!) о том, что природное происхождение лекарственных растений автоматически означает абсолютную безопасность, как в отношении нежелательных реакций, так и в плане взаимодействия с другими ЛС. На самом деле, взаимодействия ЛС с лекарственными растениями могут приводить к клинически значимым изменениям фармакологического ответа: снижение эффективности и (или) безопасности фармакотерапии. Так, по некоторым данным НЛР при совместном применении ЛС и лекарственных растений встречаются в 16% случаев. Источник: Fugh-Berman A, Ernst E. Herb-drug interactions: review and assessment of report reliability. Br J Clin Pharmacol 2001 ;52:187-95.

Взаимодействие ЛС с лекарственными растениями сейчас активно изучается. Имеется ряд сообщений о клинически значимых взаимодействия подобного рода, а также клинические исследования, посвященные изучению влияния лекарственных растений на фармакокинетику и фармакодинамику некоторых ЛС. Поэтому для предупреждения развития НЛР и предотвращения снижения эффективности, которые могут явиться следствием подобных взаимодействий, врач должен учитывать эту информацию при проведении фармакотерапии и активным образом интересоваться у больного о применении препаратов и БАД, содержащих лекарственные растения.

• Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с фитопрепаратами при всасывании. Многие препараты и БАД, применяемые для снижения веса, содержат слабительные лекарственные растения (сенна, сабур, крушина, жостер, алоэ). Совместное применение с ними ЛС, приводит к увеличению скорости пассажа кишечного содержимого, что способствует угнетению всасывания многих ЛС, и таким образом приводит к снижению эффективности фармакотерапии.

• Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с фитопрепаратами при метаболизме может происходить как по механизму индукции, так и по механизму ингибирования изоферментов цитохрома Р-450. Индукторами СУРЗА4 являются зверобой продырявленный, эхинацея пурпурная, зеленый-чай, розмарин лекарственный и др.

Индуцирующая способность зверобоя по отношению к СУРЗА4 сопоставима с

«универсальным» индуктором микросомального окисления рифампицином. При этом

зверобой более интенсивно индуцирует СУРЗА4 у женщин, чем у мужчин.

Совместное применение зверобоя с ЛС-субстратами СУРЗА 4 (ПРИЛОЖЕНИЕ 3)

приводит к снижению их концентрации в плазме крови, что чревато снижением

эффективности фармакотерапии. Так было показано значимое снижение

I концентрации и эффективности оральных контрацептивов (субстраты СУРЗА4) на

фоне приема зверобоя. Продемонстрировано, что на фоне применение зверобоя

концентрация циклоспорина (субстрат СУРЗА 4) снижается на 30-60%, что

сопровождается повышением риска возникновения реакции отторжениятрансплантата у больных после пересадки почки. Источник: Gurley J. et al. Cytochrome P450 phenotypic ratios for predicting herb-drug interactions in humans. Clinical pharmacology and therapeuticus.2002; v. 72; &3: 42-49.

Ингибиторами изоферментов цитохрома Р-450 являются чеснок (СУР2Е1), расторопша пятнистая (СУРЗА4, СУР2С9), лимоннин (СУРЗА4, СУР2D6), элеутерококк (СУРЗА4).

• Примером синергичного фармаходинамического взаимодействия ЛС с фитопрепарами является совместное применение ацетилсалициловой кислоты и Гннкго билобы, при этом наблюдается взаимное усиление антиагрегантного эффекта, по-видимому, за счет ингибирования фактора агрегации тромбоцитов, что ведет к повышению риска геморрагических осложнений. По тому же механизму взаимодействуют непрямые антикоагулянты (варфарин и др.) с Гинкго билобой, при этом описаны случаи развития субдуральных гематом и субарахноидальных кровоизлияний на фоне применение подобных комбинаций. Подобные взаимодействия могут возникать при применении непрямых антикоагулянтов и с другими лекарственными растениями в частности с чесноком и дягилем. При этом следует соблюдать особую осторожность, тщательно контролируя показатели свертывания крови (МНО, АВР) т.к. такие комбинации могут привести к геморрагическим осложнениям.

ФАКТОРЫ РИСКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Риск возникновения опасных взаимодействий ЛС зависит от многих факторов, основными из которых являются:

• Возраст больного. Взаимодействия ЛС чаще возникают в так называемых "крайних" возрастных группах, то есть у пожилых и новорожденных. Это можно объяснить особенностями фармакокинетики ЛС в этих возрастных группах. Так, процессы всасывания, метаболизма, распределения и выведения ЛС у новорожденных еще несовершенны, а у пожилых эти процессы замедлены из-за возрастных изменений функций ЖКТ, печени, почек. ЦНС пожилых более чувствительна к наркотическим анальгетикам и бензодиазепинам, а кишечник и мочевой пузырь - к м-холиноблокаторам. Кроме того, у этой группы пациентов, как правило, много сопутствующих заболеваний и следовательно им назначается большее количество ЛС (полипрагмазия, см. ниже). В связи с этим, пожилые и новорожденные требуют более тщательного подбора ЛС, чтобы не пропустить развитие опасных взаимодействий.

• Сопутствующие заболевания. Изменение при некоторых заболеваниях (хроническая сердечная недостаточность, заболевания печени и почек) фармакокинетики ЛС прежде всего из-за поражения слизистой кишечника, почек, печени, снижения синтеза белков крови. Длительное применение при некоторых хронических заболеваниях (эпилепсия, сахарный диабет, системные заболевания соединительной ткани, маниакально-депрессивный психоз, туберкулез и т.д.) ЛС наиболее часто вызывающих фармакокинетические взаимодействия ЛС: индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма; ЛС, вытесняющие другие ЛС из связи с белками крови и т.д.

• Полипрагмазия- вид фармакотерапии, при которой необосновано используется большое число ЛС. Риск развития опасных взаимодействий ЛС особенно высок при назначении сразу нескольких ЛС. Если больному назначено два ЛС, то вероятность развития взаимодействия составляет 3-5%, а если 10 ЛС - то она будет не менее 20%. Например, если больному, принимающему непрямой антикоагулянт варфарин (метаболизируется изоферментами цитохрома Р-450 1А2 , 2С9), назначили ципрсфлоксацин (ингибитор изофермента цитохрома Р-450 1А2), или циметидин (ингибитор изофермента цитохрома P- 450 2С9), это вряд ли приведет к появлению клинически значимого взаимодействия. Если же назначены все три вышеперечисленных ЛС, то резко усилится действие варфарина, а это чревато серьезными геморрагическими осложнениями.

• Терапевтическая широта лекарственных средств. Риск развития опасного фармакокинетического взаимодействия ЛС больше, если ЛС имеет небольшую терапевтическую широту (узкий терапевтический диапазон). К таким ЛС относятся аминогликозиды, непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, противоэпилептические ЛС, трициклические аятидпрессанты, соли лития, некоторые антиаритмические ЛС, теофиллин. Для таких ЛС даже небольшое повышение концентрации в крови под действием другого ЛС может привести к серьезным побочным эффектам вплоть до интоксикации. Особенно часто опасные взаимодействия ЛС возникают если применяется высшая терапевтическая доза ЛС с узким терапевтическим диапазоном. С целью повышения безопасности фармакотерапии ЛС с узким терапевтическим диапазоном следует использовать постоянные контроль за их равновесной концентрацией т.е осуществлять терапевтический лекарственный мониторинг.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

1. При фармакокинетическом взаимодействии одно лекарственное средство

влияет на такие процессы другого как:

А. Всасывание

Б. Распределение

В. Метаболизм (биотрансформация)

Г. Выведение

Д. Механизм действия

2. При фармакодинамическом взаимодействии одно лекарственное средство

влияет на такие процессы другого как:

А. Всасывание

Б. Распределение

В. Метаболизм (биотрансформация)

Г. Выведение

Д Механизм действия

3. При фармакокинетическом взаимодействии концентрация одного

лекарственного средства под действием другого может

А. Повышаться

Б. Снижаться

В. Не изменяться.

4. При фармакодинамическом взаимодействии

лекарственного средства под действием другого:

А. Повышается

Б. Снижается

В. Не изменяется.

5. Фармакокинетическое взаимодействие на уровне всасывания при приеме ЛС внутрь может происходить по следующим механизмам:

А. Образование комплексов и хелатных соединений

Б. Изменение рН желудочного содержимого

В. Изменение состояния нормальной флоры ЖКТ

Г. Повреждение слизистой оболочки кишечника

Д. Изменение историки ЖКТ

Е, Влияние на активность гликопротеина-Р

6. Следующие лекарственные средства образуют не всасывающиеся соединения с

другими препаратами из-за сорбирующего действия:

А. Активированный уголь

Б. Антациды

В. Метоклопрамид

Г. Слабительные

7. Образуют не всасывающиеся комплексные соединения с препаратами кальция,

магния, железа, цинка, висмута следующие лекарственные средства:

А,Макролиды

Б. Фторхинолоны

В. Цефалоспорины

Г. Тетрациклины

8. Всасывание лекарственных средств, являющихся слабыми кислотами, пря их совместном применении с препаратами, повышающими рН желудочного содержимого (блокаторами протонного насоса, блокаторами Н-гистаминовых рецепторов):

А. Угнетается

Б. Усиливается

В. Не изменяется

9. Всасывание лекарственных средств, являющихся слабыми основаниями, при их

совместном применении с препаратами, повышающими рН желудочного

содержимого (блокаторами протонного насоса, блокаторамн Н2-гистаминовых

рецепторов):

А. Угнетается

Б. Усиливается

В. Не изменяется

10. Межлекарственного взаимодействия при всасывании, развивающегося по

механизму образования не всасывающихся соединений, можно полностью

избежать при назначении лекарственных средств с интервалом в:

А. 30 минут

Б. 1час

В. 2 часа

Г. 4 часа

11. Всасывание ЛС, метаболнзирующихся под действиемнормальной микрофлоры кишечника, при их совместном применении с антибиотиками:

А. Угнетается

Б. Усиливается

В. Не изменяется

12. Всасывание лекарственных средств, при их совместном применении препаратами, повышающими историку ЖКТ:

А. Угнетается

Б. Усиливается

В. Не изменяется

13. Всасывание лекарственных средств, при их совместном применении препаратами, снижающими моторику ЖКТ:

А. Угнетается

Б. Усиливается

В. Не изменяется

14. Причиной увеличения всасывания быстро всасывающихся лекарственных

средств, при их совместном применении с прокинетиками, является:

А. Увеличение скорости опорожнения желудка

Б. Повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера

В. Угнетение моторики ЖКТ

15. Всасывание лекарственных средств, являющихся субстратами гликопротеина-Р при их совместном применении с препаратами-ингибиторами гликопротеина-Р:

А. Угнетается

Б. Усиливается -В. Не изменяется

16. Всасывание лекарственных средств, являющихся субстратами гликопротеина-Р при их совместном применении с препаратами-индукторами гликопротеина-Р:

А. Угнетается

Б. Усиливается

В. Не изменяется

17. Взаимодействие на уровне связи с белками плазмы крови происходит если одно из лекарственных средств:

А. Связывается с белками плазмы крови более чем на 90%

Б. Связывается с белками плазмы крови менее чем на 90%

В. Имеет большой объем распределения (более 35 л)

Г. Имеет малый объем распределения (менее 35 л)

18. Метаболизм лекарственного средства, являющегося субстратом определенного фермента биотрансформации, при их совместном применении с препаратами-ингибиторами:

А, Угнетается

Б. Усиливается

В. Не изменяется

19. Метаболизм лекарственного средства, являющегося субстратом определенного фермента биотрансформации, при их совместном применении с препаратами-индукторами: А. Угнетается

Б. Усиливается

В. Не изменяется

20. Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств на уровне

выведения может происходить по следующим механизмам:

А. Изменение клубочковой фильтрации

Б. Изменение канальцевой секреции

В. Изменение канальцевой реабсорбции

Г. Изменение тонуса мочевыводящих путей

21. Выведение лекарственного средства, активная секреция которого осуществляется определенным транспортером , при его совместном применении с препаратом-ингибитором транспортера:

А. Угнетается

Б. Усиливается

В. Не изменяется

22. Выведение лекарственных средств, являющихся слабыми кислотами, при их совместном применении с препаратами, повышающими рН мочи:

А. Угнетается

Б. Усиливается

В. Не изменяется

23. Выведение лекарственных средств, являющихся слабыми основаниями, при их совместном применении с препаратами, снижающими рН мочи:

А. Угнетается

Б. Усиливается

В. Не изменяется

24. Антагонизм является фармакодинамическим взаимодействием в результате которого:

А. одно лекарственное средство приводит к ослаблению или устранению фармакологических эффектов другого

Б. происходит взаимное усиление фармакологических эффектов

25. Антагонизм является фармакодинамическим взаимодействием в результатекоторого:

А. одно лекарственное средство приводит к ослаблению или устранению

фармакологических эффектов другого

Б. происходит взаимное усиление фармакологических эффектов

26. При одновременном применении с молоком угнетается всасывание, в следствие

образования не всасывающихся хелатных соединений, следующих лекарственных

средств:

А- пенициллины

Б. тетрациклины

В. фторхинолоны

Г. Макролиды

27. При одновременном применении с соком грейпфрута, вследствие угнетения

биотрансформации, повышается концентрация лекарственных средств,

являющихся субстратами:

А.СУР1А2

Б.СУР2С9

В.СУР2Ш

Г. СУРЗА 4

28. При назначении антидепрессантов из группы ингибиторов МАО пациента

следует предупредить об исключении из рациона продуктов, богатых:

А. кофеином

Б. танином

В. тиранином

Г. витамином К

29. При назначении непрямых антикоагулянтов, для проведения эффективней

терапии, пациента следует предупредить об ограничении потребления продуктов,

богатых:

А. Витамином К

Б. Витамином А

В. Витамином С

Г. Витамином В12

Д. Железом

30. У курильщиков, по сравнению с некурящими, биотрансформация теофиллина:

А. Ускоряется

Б. Угнетается

В. Не изменяется

31. При однократном потреблении алкоголя в больших дозах, биотрансформация большинства лекарственных средств:

А. Ускоряется

Б. Угнетается

В. Не изменяется

32. Синдром ацетальдегида возникает, если пациент потребляет алкоголь на фоне

применении следующих лекарственных средств:

А. Метронидазол

Б. Клотримазол

В. Цефалоспорины

Г. Хлорамфеникол

Д. Дисульфирам

33. Концентрация лекарственных средств, являющихся субстратами СУРЗА 4,

снижается при их совместном применении с:

А. Экстрактом чеснока

Б. Экстрактом зверобоя

В. Экстрактом пустырника

Г. Экстрактом валерианы

34. Факторами риска взаимодействия лекарственных средств являются:

А. пожилой и старческий возраст

Б. детский возраст

В. тяжелое и крайне тяжелое состояние пациента

Г. полипрагмазия

Д. применение лекарственного средства с узким терапевтическим диапазоном

Е. носительство аллельных вариантов генов, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику

35. Полипрагамазия это:

А. необоснованное применение большого количества лекарственных средств

Б. обоснованное применение большого количества лекарственных средств

Эталоны ответов:

1. А, Б,В,Г

2. Д

3. А, Б

4. В

5. А, Б, В,Г,Д,Е

6. А, Б

7. Б, Г

8. А

9. Б

10. Г

11.Б

12. А

13. Б

14. А

15. Б

16. А

17. А, Г

18. А

19. Б

20. А, Б, В

21. А

22. Б

23. Б

24. А

25. Б

26. Б, В

27. Г

28. В

29. А

30. А

31. Б

32. А, Б, В, Г, Д

33. Б

34. А, Б,В,Г,Д.Е

35. А

СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ

Задача 1.

Пациентке 63 лет, страдающей железодефицитной анемией, принимающей железа сульфат 320 мг 2 раза в сутки внутрь, в связи с обострением хронического пиелоцистита, назначен ципрофлоксацин по 250 мг 2 раза в сутки внутрь. Пациентка принимала оба препарата одновременно. Через 5 дней приема цирофлоксацина сохраняется субфибрильная лихорадка, поллакиурия, в клиническом анализе мочи сохраняется лекоцитурия, бактериурия. По данным бактериологического анализа мочи выделена Escherichia coli в титре 10 , чувствительная к ципрофлоксацину.

5. Какая наиболее вероятная причина не эффективности терапии ципрофлоксацином?

6. Каковы тип, уровень и механизм возможного межлекарственного взаимодействия?

7. Как можно было бы избежать данного межлекарственного взаимодействия?

8. Какие еще лекарственные средства могут взаимодействовать с ципрофлоксацином по подобному механизму?

9. Предложите дальнейшую тактику ведения пациентки.

Задача 2.

У пациента 30 лет с эпилепсией (в анамнезе генерализованные тонико-клонические припадки) в стадии ремиссии, постоянно принимающего фенобарбитал в подобранной дозе 100 мг 2 раза в сутки внутрь (по данным терапевтического лекарственного мониторинга минимальная равновесная концентрация 20 мг/л), была выявлена язва двенадцетиперстной кишки, в связи с чем назначен омепразол 20 мг2 раза в сутки. Через 2 недели терапии омепразолом у пациента возник приступ генерализовзнных тонико-клонических судорог, при этом по данным терапевтического лекарственногомониторинга, минимальная равновесная концентрация фенобарбитала составляла 2мг/л.Используйте ПРИЛОЖЕНИЕ 1.

1. Какая наиболее вероятная причина снижение протнвосудорожной эффективности терапии фенобарбитала?

2. Каковы тип, уровень и механизм возможного межлекарственного взаимодействия?

3. Как можно было бы избежать данного межлекарственного взаимодействия?

4. Какие еще лекарственные средства могут взаимодействовать с фенобарбиталом по подобному механизму?

5. Предложите дальнейшую тактику ведения пациента.

Задача 3.

Пациентке 54 лет, страдающей сахарным диабетом 2 типа среднетяжелого течения в стадии компенсации, принимающей глибенкламид 3,5 мг 2 раза в сутки внутрь (перед завтраком и перед ужином), в связи с обострением хронического гастрита назначен фамотидин 20 мг 2 раза в сутки внутрь в это же время. Через 5 дней терапии фамотидином пациентка отмечает периодически возникающие эпизоды резкой слабости, сердцебиения, мышечной дрожи, при этом уровень глюкозы составлял 2,6 ммоль/л. Используйте ПРИЛОЖЕНИЕ 1.

1. Какая наиболее вероятная причина возникновения гипогликемии у данной пациентки?

2. Каковы тип, уровень и механизм возможного межлекарственного взаимодействия?

3. Как можно было бы избежать данного межлекарственного взаимодействия?

4. Какие еще лекарственные средства могут взаимодействовать с глибенкламидом по подобному механизму?

5. Предложите дальнейшую тактику ведения пациентки.

Задача 4.

Пациентка 68 лет, с диагнозом ИБС, стенокардия напряжения П функционального класса, постинфарктный кардиосклероз, артериальная гипертензия 3 степени очень высокого риска, мерцательная аритмия постоянная тахисистолическая форма, НК II функционального класса (по КУНА), принимает адетилсалициловую кислоту 125 мг в сутки (днем), метопролол 25 мг 2 раза в сутки (утром и днем), изосорбида динитрат 20 мг 2 раза в сутки (утром и днем), триметазиднн 10 мг 3 раза в сутки, эналаприл 20 мг 2 раза в сутки, дигокснн 0,125 мг 2 раза в сутки (утром и вечером), фуросемид 40 мг I раз в неделю (утром натощак), ловастатин 20 мг в сутки (на ночь), настойка травы пустырника 1 ст. ложка на ночь. На фоне терапии состояние пациентки стабильное. В связи с острым бронхитом пациентка участковым врачом назначен эритромицин 500 мг 4 раза в сутки. На 5 день приема эритг.омнш'нз пациентка отметила снижение аппетита, тошноту, на ЭКГ-мерцание предсердий, частая желудочковая экстрасистолия, уровень дигоксина в плазме крови- 3 мкг/л.

studfiles.net

Смотрите также

• 
  Календарь сбора лекарственных растений в средней полосе россии
• 
  Лекарственное растение используемое в кулинарии как замена шафрана
• 
  Одуванчик лекарственный растение целебное и очень полезное впр
• 
  Лекарственное растение в тюменской области в болоте растет
• 
  Лекарственные растения пензенской области фото и описание
• 
  Лекарственные растения курской области фото и описание
• 
  Какое лекарственное растение питается мухами и комарами
• 
  Лекарственные растения абхазии с фото и названиями
• 
  Сообщение о лекарственном растении мать и мачеха
• 
  Реферат на тему лекарственные растения семейства лилейные
• 
  Аптека на подоконнике домашние лекарственные растения проект